EB-Gentherapien und die Rolle der Epigenetik
Neue wissenschaftliche Publikationen aus dem EB-Haus
ForscherInnen aus dem EB-Haus haben kürzlich einen Überblick zum Status von ex vivo Gentherapien für EB veröffentlicht. In einem weiteren Artikel erklären sie das Phänomen der Epigenetik, das den Erfolg solcher Therapien und das Krankheitsbild im Allgemeinen beeinflussen kann.
Da unsere Haut ständig mechanischen und chemischen Belastungen ausgesetzt ist, muss sie sich alle 4 Wochen erneuern, um ihre Barriere Funktion gegen Infektionen und Wasserverlust aufrecht zu erhalten. Dies wird durch eine kleine Anzahl von Stammzellen in der Haut ermöglicht, die sich ein Leben lang selbst erneuern und neue Oberhautzellen erzeugen. Allerdings nimmt die Anzahl der Stammzellen mit zunehmendem Alter und durch chronische Wunden, wie sie bei EB vorkommen, ab. Aus diesem Grund soll eine EB Gentherapie, bei der Stammzellen aus der Haut entnommen, außerhalb des Körpers (= ex vivo) korrigiert, und auf Wunden rücktransplantiert werden, im frühen Alter durchgeführt werden.
Zwei Arten von ex vivo Gentherapie-Ansätzen stehen im Fokus der EB Forschung. Bei der klassischen Gentherapie, die bereits im Zuge von klinischen Studien bei EB-PatientInnen angewandt wird, wird mithilfe eines Virus eine gesunde Kopie des mutierten Gens in die Stammzellen eingebracht und in deren DNA integriert. Diese Strategie birgt das Risiko, versehentlich Gene zu aktivieren, die für die Krebsentstehung verantwortlich sind. Allerdings wurden in keiner der EB Studien derartige oder andere unerwünschte Ereignisse beobachtet. Die modernen Geneditierungs-Ansätze wie CRISPR verwenden virusfreie Methoden um Reparaturmoleküle in die Zellen zu transportieren. Nach erfolgter Korrektur der Mutation werden die Transportmoleküle in der Zelle abgebaut, wodurch potenzielle Nebenwirkungen minimiert werden.
Während die Transplantation genetisch korrigierter Stammzellen auf Wunden von junktionalen EB-PatientInnen mit Laminin-332 Mutationen einen langfristigen Nutzen zeigte, war das gleiche Verfahren bei dystrophen EB-PatientInnen weniger erfolgreich. Bei diesen Personen wurde das gesunde Kollagen 7 Protein nur für kurze Zeit produziert, wodurch der Wundverschluss nicht dauerhaft war. Dies lässt vermuten, dass der Erfolg der Stammzellkorrektur nicht nur vom Alter der Behandelten, sondern auch von den betroffenen Genen, der Hautregion, und anderen Faktoren abhängt. ForscherInnen haben in den letzten Jahren entdeckt, dass die Epigenetik eine wichtige Rolle bei der Stammzellerhaltung spielt, und somit den Erfolg einer ex vivo Gentherapie beeinflussen könnte.
Die Epigenetik beschäftigt sich mit Veränderungen in der Aktivität der Gene, die nicht auf Mutationen, sondern auf Umweltfaktoren wie Ernährung, Stress, Schadstoffe, Medikamente und vieles mehr zurückzuführen sind. Die bekanntesten epigenetischen Mechanismen beinhalten die Markierung der DNA oder DNA-bindenden Proteine mit winzigen chemischen Molekülen. Diese Markierungen können eine unvorhergesehene Produktion oder Inaktivierung von Proteinen auslösen, was wiederum zur Krebsentstehung, und zur Entwicklung von Krankheiten führen kann.
Epigenetische Veränderungen bei EB sind noch nicht ausreichend erforscht, aber ihr Beitrag zur Stammzellerhaltung, Gesundheit und Krankheit ist unumstritten. Der Einfluss der Epigenetik erklärt auch, warum EB-PatientInnen mit genau derselben Mutation, oder genetisch idente Zwillinge mit EB unterschiedliche Symptome aufweisen können. Ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen der Epigenetik könnte neue Wege für therapeutische Ansätze eröffnen.
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