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TALEN-vermittelte Gen-Inaktivierung in Hautzellen als Therapieansatz für EB

Neue wissenschaftliche Publikation aus der EB-Haus Arbeitsgruppe Koller

Forscher aus dem EB-Haus haben vor kurzem erfolgreich die modernde Gentherapie Methode TALEN zum Ausschalten von mutierten Genen in Hautzellen entwickelt. Die Ergebnisse dieser Studie wurden in der Fachzeitschrift "Journal of Investigative Dermatology" veröffentlicht.

TALEN sind künstlich hergestellte Enzyme, welche an einer definierten Stelle die Gen-DNA schneiden können. Dadurch können defekte Gene ausgeschalten, oder neue gesunde Gene eingebaut werden.

Um diese Methode als möglichen Gentherapie Ansatz zu entwickeln und zu testen, haben die Forscher Hautzellen eines Patienten mit Epidermaler Ichtyose (EI) verwendet. EI ist eine genetische Hauterkrankung, die auf Mutationen in den Keratin Genen K10 und K1 beruht. Ähnlich wie bei EB simplex (EBS), bei der die Keratin Gene K14 und K5 betroffen sind, führen die Mutationen bei EI ebenfalls zu defekten Proteinen und infolge zu einer Instabilität des daraus resultierenden Keratin-Zell-Skeletts und somit zur Blasenbildung.
Ziel dieser Studie war es, die mutierte Kopie (Allel) des K10 Gens in Patientenzellen auszuschalten. Das intakte Allel sollte anschließend die volle Funktion beider Allele übernehmen und ausreichend stabiles K10 produzieren.

Hierzu wurden TALEN hergestellt, die in der Lage sind ganz gezielt das mutierte K10 Allel zu erkennen, daran zu binden und die DNA an dieser Stelle zu schneiden. Dies führt zum Abbau des mutierten K10 Allels sodass infolge kein defektes K10 Protein mehr hergestellt werden kann. In der Zelle sollte sich demnach nur noch das gesunde K10 Protein befinden. Diese spezifischen TALEN wurden in die Patientenzellen im Labor eingebracht, und anschließend auf deren Stabilität mit molekularbiologischen Methoden getestet. In den behandelten Patientenzellen konnte gezeigt werden, dass die Ausschaltung des mutierten Allels zur Stabilisierung des Keratin Zell-Skeletts führt, und infolge die Zellen gesunden Hautzellen gleichen. Zudem konnten keine unerwünschten Nebeneffekte nachgewiesen werden.

Ziel ist es nun, diese Methode in Hautzellen von Betroffenen mit EB simplex und eventuell andere EB-Formen zu testen, und die TALEN Gentherapie zur Anwendung an EB Patienten zu bringen. Mit dieser Arbeit wurde der Grundstein hierfür gelegt.

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